タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー

Shin-biology regulated by protein lifetime
文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究(A) 令和5年〜9年度

Planned Research

A03-3
ケミカルデグレーダーによるタンパク質寿命制御
代表研究者 出水 庸介
国立医薬品食品衛生研究所有機化学部 部長
http://www.nihs.go.jp/doc/
分担研究者 伊藤 拓水
東京医科大学医学総合研究所 客員准教授
概要
本研究班では、ケミカルノックダウン技術を活用することでタンパク質寿命を人為的に制御できるケミカルバイオロジー研究を遂行する。特に、細胞内タンパク質レベルの時空間制御を可能にできる次世代型PROTACsやMolecular Gluesの開発を目指す。また、セレブロン(CRBN)の元の機能・生理的役割を明らかにし、薬剤結合時における元の機能への影響・干渉を解明するとともに、CRBN以外のE3アダプタータンパク質の機能解析・解明を試みる。さらに、奇形性関連ネオ基質分解を回避するサリドマイド型PROTACやMolecular Glue Degradersの開発を目指す。
  1. Takada H, Tsuchiya K, *Demizu Y Helix-stabilized cell-penetrating peptides for delivery of antisense morpholino oligomers: Relationships among helicity, cellular uptake, and antisense activity Bioconjug. Chem. 38, 1311-1318 (2022).
  2. Naganuma M, *Ohoka N, Tsuji G, Tsujimura H, Matsuno K, Inoue T, Naito M, *Demizu Y Development of chimeric molecules that degrade the estrogen receptor using decoy oligonucleotide ligands ACS Med. Chem. Lett. 13, 134-139 (2022).
  3. Yamamoto J, Ito T, Yamaguchi Y, *Handa H. Discovery of CRBN as a target of thalidomide: a breakthrough for progress in the development of protein degraders. Chem. Soc. Rev. 51, 6234-6250 (2022).
  4. Yokoo H, *Shibata N, Endo A, Ito T, Yanase Y, Murakami Y, Fujii K, Hamamura K, Saeki Y, *Naito M, *Aritake K, *Demizu Y Discovery of a highly potent and selective PROTAC targeting hematopoietic prostaglandin D synthase via in silico design J. Med. Chem. 64, 15868-15882 (2021)
  5. Yokoo H, Ohoka N, Takyo M, Ito T, Tsuchiya K, Kurohara T, Fukuhara K, Inoue T, Naito M, *Demizu Y Peptide stapling improves the sustainability of a peptide-based chimeric molecule that induces targeted protein degradation Int. J. Mol. Sci. 22, 8772 (2021).
  6. Shimizu N, Asatuma-Okumura T, Yamamoto J, Yamaguchi Y, *Handa H, *Ito T PLZF and its fusion proteins are pomalidomide-dependent CRBN neosubstrates Commun. Biol. 4, 1277 (2021).
  7. Ito T, Yamaguchi Y, *Handa H. Exploiting ubiquitin ligase cereblon as a target for small-molecule compounds in medicine and chemical biology Cell. Chem. Biol. 28, 987-999 (2021).
  8. Okitsu K, Hattori T, Misawa T, Shoda T, Kurihara M, *Naito M, *Demizu Y Development of a small hybrid molecule that mediates degradation of His tag-fused proteins J. Med. Chem. 61, 576-582 (2018).
  9. Matyskiela M E, *Lu G, Ito T (co-1st author), Pagarigan B, Lu C C, Miller K, Fang W, Wang N Y, Nguyen D, Houston J, Carmel G, Tran T, Riley M, Nosaka L, Lander G C, Gaidarova S, Xu S, Ruchelman A L, Handa H, Carmichael J, Daniel T O, Cathers B E, Lopez-Girona A, *Chamberlain P P. A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase Nature 535, 252-257 (2016).
  10. Ito T, Ando H, Suzuki T, Ogura T, Hotta K, Imamura Y, Yamaguchi Y, *Handa H. Identification of a primary target of thalidomide teratogenicity Science 327, 1345-1350 (2010).