タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー

体の中に維持されている組織幹細胞は、自己増殖能と多分化能を持ち、新たに機能細胞を供給して組織の恒常性を保っています。一生涯という長い時間軸の中で体内に幹細胞を維持するため、多くの組織幹細胞は、増殖や分化を停止した休眠（静止）状態に入ります。幹細胞は、休眠状態から再び活性化された時や、機能をもつ細胞に分化する時に、ダイナミックに細胞の性質を変化させます。その際、細胞ではタンパク質成分の大規模な変動（プロテオームリモデリング）が起こります。そのため、タンパク質分解システムやタンパク質寿命が大きく変化すると考えられますが、それらを制御する基盤メカニズムは明らかになっていません。私はこれまでに、成体神経幹細胞をモデルとして、休眠状態でのリソソーム機能の変化と、リソソームによる膜受容体タンパク質分解の変化を明らかにしてきました。しかし、リソソームが制御する分子機構にもまだ不明な点が多く残されています。本研究では、神経幹細胞の休眠・活性化や分化におけるタンパク質寿命の変動を網羅的に解析することで、幹細胞の機能変化によっておこるプロテオームリモデリングを明らかにし、それらを統括的に制御するメカニズムを明らかにします。また、加齢や脳疾患によって引き起こされる神経幹細胞の機能低下をプロテオーム変動から解析し、組織幹細胞の機能を支えるメカニズムを明らかにします。

1. *Kobayashi T and Kageyama R. Lysosomes and signaling pathways for maintenance of quiescence in adult neural stem cells. FEBS J 288, 3082-3093 (2021)
2. Zhang J, Uchiyama J, Imami K, Ishihama Y, Kageyama R and *Kobayashi T. Novel roles of small extracellular vesicles in regulating the quiescence and proliferation of neural stem cells. Front Cell Dev Biol 9, 762293 (2021)
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5. *Kobayashi T and Kageyama R. Expression dynamics and functions of Hes genes in development and diseases. Curr Top Dev Biol 110, 263-283 (2014)
6. *Kobayashi T and Kageyama R. Hes1 oscillations contribute to heterogeneous differentiation responses in embryonic stem cells. Genes 2, 219-228 (2011)
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