タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー

Shin-biology regulated by protein lifetime
文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究(A) 令和5年〜9年度

Planned Research

A01-1
細胞・臓器老化におけるタンパク質寿命動態
研究代表者 村田 茂穂
東京大学大学院薬学系研究科蛋白質代謝学教室 教授
https://tanpaku.f.u-tokyo.ac.jp/
researchmap: https://researchmap.jp/Shigeo_Murata
概要
タンパク質恒常性の破綻は個体老化において普遍的に観察される現象である。タンパク質恒常性維持にはたらく主要経路のうち、細胞内タンパク質分解の70%を担うプロテアソームの加齢依存性機能低下の影響が大きいと考えられている。実際、出芽酵母、線虫、ショウジョウバエではプロテアソームの構成因子の強制過剰発現によりプロテアソーム機能を亢進させることが可能であり、分裂寿命、個体寿命が延長することが示された。このことから、プロテアソーム活性が生物の寿命を直接制御することが明確となった。 では、プロテアソームの加齢依存性機能低下によりどのようなタンパク質の動態変化や蓄積が生じ、加齢による臓器の機能低下や個体老化に影響を及ぼしているのであろうか?近年、線虫やショウジョウバエを中心に加齢に伴うプロテオミクス変動の解析が報告され始めたが、哺乳類において老化に大きな影響を及ぼしている具体的な分子は全く分かっていない。 また、老化細胞は細胞周期を停止しているが、決して休眠した細胞ではなく、タンパク質分解を含めた代謝活動を盛んに行い、炎症や発がんを促進する細胞老化随伴分泌現象SASP (senescence-associated secretary phenotype)を起こす。しかし、老化細胞においてプロテアソームはどのようなタンパク質を分解し、老化細胞の表現型にどのような役割を果たしているのか、ほとんど知られていない。 そこで本研究では、老化細胞におけるプロテアソームによるタンパク質分解の役割の解明、加齢依存性プロテアソーム機能低下による各種組織のタンパク質寿命動態変動の解析とその病態生理的意義の解明、さらにその理解に基づいて老化に関与するタンパク質の寿命を自在に操るケミカルツールの開発を目的とする。
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  2. *Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T, Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Kadowaki S, Honda Y, Izawa K, Nishikomori R, Tsumura M, Yamashita Y, Tamura S, Orimo T, Ozasa T, Kato T, Sasaki I, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama N, Inaba Y, Kunimoto K, Okada S, Taketani T, Nakanishi K, Murata S, Yoshiura KI, *Kaisho T. Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency. Nat Commun 12, 6819, 2021
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  10. Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I, Tanaka K, Takemoto T, *Murata S, *Takahama Y. Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+ T-cell production in the thymus. Nat Commun 8, 14419, 2017