タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー

タンパク質恒常性の破綻は個体老化において普遍的に観察される現象である。タンパク質恒常性維持にはたらく主要経路のうち、細胞内タンパク質分解の70%を担うプロテアソームの加齢依存性機能低下の影響が大きいと考えられている。実際、出芽酵母、線虫、ショウジョウバエではプロテアソームの構成因子の強制過剰発現によりプロテアソーム機能を亢進させることが可能であり、分裂寿命、個体寿命が延長することが示された。このことから、プロテアソーム活性が生物の寿命を直接制御することが明確となった。 では、プロテアソームの加齢依存性機能低下によりどのようなタンパク質の動態変化や蓄積が生じ、加齢による臓器の機能低下や個体老化に影響を及ぼしているのであろうか？近年、線虫やショウジョウバエを中心に加齢に伴うプロテオミクス変動の解析が報告され始めたが、哺乳類において老化に大きな影響を及ぼしている具体的な分子は全く分かっていない。 また、老化細胞は細胞周期を停止しているが、決して休眠した細胞ではなく、タンパク質分解を含めた代謝活動を盛んに行い、炎症や発がんを促進する細胞老化随伴分泌現象SASP (senescence-associated secretary phenotype)を起こす。しかし、老化細胞においてプロテアソームはどのようなタンパク質を分解し、老化細胞の表現型にどのような役割を果たしているのか、ほとんど知られていない。 そこで本研究では、老化細胞におけるプロテアソームによるタンパク質分解の役割の解明、加齢依存性プロテアソーム機能低下による各種組織のタンパク質寿命動態変動の解析とその病態生理的意義の解明、さらにその理解に基づいて老化に関与するタンパク質の寿命を自在に操るケミカルツールの開発を目的とする。

1. Takehara Y, Yashiroda H, Matsuo Y, Zhao X, Kamigaki A, Matsuzaki T, Kosako H, Inada T, *Murata S. The ubiquitination-deubiquitination cycle on the ribosomal protein eS7A is crucial for efficient translation. iScience. 24, 102145, 2021
2. *Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, Mishima H, Kinoshita A, Mizushima T, Hamada S, Hamada K, Kawamoto N, Kadowaki S, Honda Y, Izawa K, Nishikomori R, Tsumura M, Yamashita Y, Tamura S, Orimo T, Ozasa T, Kato T, Sasaki I, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama N, Inaba Y, Kunimoto K, Okada S, Taketani T, Nakanishi K, Murata S, Yoshiura KI, *Kaisho T. Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency. Nat Commun 12, 6819, 2021
3. *Naito M, *Murata S. Gluing proteins for targeted degradation. Cancer Cell 24, 19-21, 2021
4. Hashimoto E, Okuno S, Hirayama S, Arata Y, Goto T, Kosako H, Hamazaki J, *Murata S. Enhanced O-GlcNAcylation mediates cytoprotection under proteasome impairment by promoting proteasome turnover in cancer cells. iScience 23, 101299, 2020
5. Arata Y, Watanabe A, Motosugi R, Murakami R, Goto T, Hori S, Hirayama S, Hamazaki J, *Murata S. Defective induction of the proteasome associated with T‐cell receptor signaling underlies T‐cell senescence. Genes Cells 24, 801–813, 2019
6. Tomita T, Hirayama S, Sakurai Y, Ohte Y, Yoshihara H, Saeki Y, Hamazaki J, *Murata S. Specific modification of aged proteasomes revealed by tag-exchangeable knock-in mice. Mol Cell Biol 39, e00426-18, 2018
7. *Murata S, Takahama Y, Kasahara M, Tanaka K. The immunoproteasome and thymoproteasome: functions, evolutions and human disease. Nat Immunol 19, 923-931, 2018
8. Uechi H, Kuranaga E, Iriki T, Takano K, Hirayama S, Miura M, Hamazaki J, *Murata S. Ubiquitin-binding protein CG5445 suppresses aggregation and cytotoxicity of amyotrophic lateral sclerosis-linked TDP43 in Drosophila. Mol Cell Biol. 38, e00195-17, 2018
9. Ohigashi I, Ohte Y, Setoh K, Nakase H, Maekawa A, Kiyonari H, Hamazaki Y, Sekai M, Sudo T, Tabara Y, Sawai H, Omae Y, Yuliwulandari R, Tanaka Y, Mizokami M, Inoue H, Kasahara M, Minato N, Tokunaga K, Tanaka K, Matsuda F, Murata S, *Takahama Y. A human PSMB11 variant affects thymoproteasome
10. Uddin MM, Ohigashi I, Motosugi R, Nakayama T, Sakata M, Hamazaki J, Nishito Y, Rode I, Tanaka K, Takemoto T, *Murata S, *Takahama Y. Foxn1-β5t transcriptional axis controls CD8+ T-cell production in the thymus. Nat Commun 8, 14419, 2017