タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー

ユビキチンのN末端メチオニンを介して形成される「直鎖状ユビキチン鎖」は、これまで、タンパク質の分解を誘導しない非分解型のユニークなユビキチン修飾として知られてきました。最近、私たちは、直鎖状ユビキチン鎖がTDP-43を中心とした凝集性タンパク質のプロテアソーム分解や凝集体形成に寄与すること、直鎖状ユビキチン鎖の異常蓄積に伴い特定のタンパク質群の寿命がシフトするなどの新たな知見を見出し、直鎖状ユビキチン鎖が「タンパク質寿命を制御する新たな翻訳後修飾機構」として機能し得ると着想しました。本研究では、直鎖状ユビキチン鎖の有無により寿命制御を受けるタンパク質基質群の網羅的探索と情報解析により、その基本法則を明らかにすると共に、分解系へとリクルートする新規アダプタータンパク質の探索や、既知のモデル基質を用いた解析から、直鎖状ユビキチン鎖依存性タンパク質寿命制御の分子機序の解明を目指します。

1. Zhang Q., Terawaki S., Oikawa D., Okina Y., Usuki Y., Ito H., & Tokunaga F. (2022) Suppression of Linear Ubiquitination Ameliorates Cytoplasmic Aggregation of Truncated TDP-43. Cells. 11, 2398
2. Oikawa D., Gi M., Kosako H., Shimizu K., Takahashi H., Shiota M., Hosomi S., Komakura K., Wanibuchi H., Tsuruta D., Sawasaki T., & Tokunaga F. (2022) OTUD1 deubiquitinase regulates NF-κB- and KEAP1-mediated inflammatory responses and reactive oxygen species-associated cell death pathways. Cell Death Dis. 13, 694
3. Oikawa D., Sato Y., Ito H., & Tokunaga F. (2020) Linear Ubiquitin Code: Its Writer, Erasers, Decoders, Inhibitors, and Implications in Disorders. Int J Mol Sci. 10.3390/ijms21093381
4. Oikawa D., Sato Y., Ohtake F., Komakura K., Hanada K., Sugawara K., Terawaki S., Mizukami Y., Phuong H. T., Iio K., Obika S., Fukushi M., Irie T., Tsuruta D., Sakamoto S., Tanaka K., Saeki Y., Fukai S., & Tokunaga F. (2020) Molecular bases for HOIPINs-mediated inhibition of LUBAC and innate immune responses. Commun Biol. 3, 163
5. Nakazawa S., Oikawa D., Ishii R., Ayaki T., Takahashi H., Takeda H., Ishitani R., Kamei K., Takeyoshi I., Kawakami H., Iwai K., Hatada I., Sawasaki T., Ito H., Nureki O., & Tokunaga F. (2016) Linear ubiquitination is involved in the pathogenesis of optineurin-associated amyotrophic lateral sclerosis. Nat Commun. 7, 12547