タンパク質寿命が制御するシン・バイオロジー

E3ユビキチンリガーゼであるTRIMタンパク質ファミリーは、ヒトにおいて約70遺伝子ほど存在し、様々な生体機能や病態形成に重要であることが知られている。TRIMタンパク質による多彩なユビキチン化は、細胞内の「タンパク質寿命」で重要なプロテアソーム依存性分解およびオートファジー介在性タンパク質分解の両方の制御に関与することが知られている。本申請において、①高感度かつ特異的にユビキチン化基質を同定できるプロテオミクス解析により、TRIMタンパク質が関与する生体機能で重要なタンパク質の寿命変動及び疾患との関係を俯瞰的に解析する。さらに、本研究結果をもとに、疾患発症機序の分子メカニズムの解明および臨床医学（免疫・炎症性疾患及びがん等）への応用（疾患特異的バイオマーカーやPROTAC製剤への創薬応用等）を進める。また、②申請者らが開発したTUBE-E3法を利用することでPROTAC製剤のオフターゲット評価系を確立し、PROTAC製剤の標的タンパク質およびオフターゲット基質の解析を行い、創薬における安全性評価系の樹立に貢献する。

1. Kasuga Y., Ouda R., Watanabe M., Sun X., Kimura M., Hatakeyama S., & Kobayashi K. S. (2023) FBXO11 constitutes a major negative regulator of MHC class II through ubiquitin-dependent proteasomal degradation of CIITA. Proceedings of the National Academy of Sciences. 10.1073/pnas.2218955120
2. Inoue A., Watanabe M., Kondo T., Hirano S., & Hatakeyama S. (2022) TRIM22 negatively regulates MHC-II expression. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1869, 119318
3. Watanabe M., Saeki Y., Takahashi H., Ohtake F., Yoshida Y., Kasuga Y., Kondo T., Yaguchi H., Suzuki M., Ishida H., Tanaka K., & Hatakeyama S. (2020) A substrate-trapping strategy to find E3 ubiquitin ligase substrates identifies Parkin and TRIM28 targets. Commun Biol. 3, 592
4. Sugawara E., Kato M., Kudo Y., Lee W., Hisada R., Fujieda Y., Oku K., Bohgaki T., Amengual O., Yasuda S., Onodera T., Hatakeyama S., & Atsumi T. (2020) Autophagy promotes citrullination of VIM (vimentin) and its interaction with major histocompatibility complex class II in synovial fibroblasts. Autophagy. 16, 946–955
5. Hatakeyama S. (2017) TRIM Family Proteins: Roles in Autophagy, Immunity, and Carcinogenesis. Trends Biochem Sci. 42, 297–311